伴随着天气逐渐炎热，疱疹性咽峡炎和手足口病又将进入高发期，这两种病是婴幼儿的常见疾病，具有高度传染性，容易在儿童间传播、带来口咽不适的同时，还可能转为重症，严重时影响生命，如何应对这麻烦的疾病？您准备好了吗？
作者介绍：周凯 教授
主任医师，儿科学博士，副教授，南京医科大学硕士生导师，江苏省「六大人才高峰」高层次人才培养对象，现任南京医科大学附属儿童医院感染疾病科行政主任，小儿传染病学教研室副主任。中华医学会儿科学分会医院感染控制专业委员会委员，江苏省中西医学会感染病专业委员会委员，南京市医学会感染病分会委员。
疱疹性咽峡炎和手足口病，会带来哪些严重后果？
疱疹性咽峡炎和手足口病主要由肠道病毒引起，主要致病病毒为柯萨奇病毒A组和B组、肠道病毒71型，也有专家认为，疱疹性咽峡炎是手足口病轻症的表现。
大家都知道，病毒感染是自限性疾病，感染病毒一段时间后，人体免疫系统会发挥作用，清除病毒。但令人遗憾的是，免疫系统并非「即时启动」，在病毒感染后尚有一段「空白期」，在身体清除病毒前，感染又会造成哪些严重后果呢？
不适难以忍受：
疱疹性咽峡炎和手足口病最典型的症状是口腔、手、足等处出现疱疹，常常伴有发热、咽痛等症状，由于疼痛明显，患儿常常难以忍受，出现哭闹和不愿饮食，让人心焦不已。
相互传染风险高：
肠道病毒适合在湿、热的环境下生存，因此夏秋季疾病高发。病毒可通过患者或隐性感染者的粪便、咽喉分泌物、唾液和疱疹液等广泛传播［1］，只要接触被病毒污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、内衣等，接触感染者喷出的飞沫、进食被病毒污染的水和食物也可以感染。因此学校、幼儿园中的聚集儿童感染风险相对较高。一人感染，周围的密切接触者都可能发病。
重症后果严重：
少部分由肠道病毒71型感染引起的手足口病患儿会出现严重并发症，肠道病毒在扁桃体、咽部和肠道淋巴结大量复制后，释放入血液，进一步播散到皮肤及黏膜、神经系统、呼吸系统、心脏、肝脏等重要器官，从出疹期进展到神经系统受累期、心肺功能衰竭前期和衰竭期，引发皮肤疱疹之外，导致脑干脑炎、脑脊髓膜炎、肺水肿、心力衰竭等严重并发症，危及生命。
防止病毒复制及重症发展至关重要
面对以上三大危害，降低病毒复制速度、减少感染者排毒量、避免组织受损和转为重症是治疗的三大诉求。退热、止痛、补充液体等治疗只能对症，治标不治本，此时仍需要针对病因，进行抗病毒治疗，为等待免疫系统启动嬴得时间，并降低病毒负荷，不给免疫系统带来过重负担。
手足口病诊疗指南（2018年版）［1］及肠道病毒71型感染重症病例临床救治专家共识［2］均明确指出，早期使用抗病毒药物利巴韦林可有一定疗效，但应关注其不良反应和生殖毒性。
利巴韦林又名病毒唑，是上世纪70年代即被研发成功的经典广谱抗病毒药物，通过阻止病毒鸟苷酸合成途径，阻断病毒复制与传播。利巴韦林体外试验证实，利巴韦林有抑制肠道病毒 7 1型复制和部分灭活病毒作用［2］，但因为不良反应风险，近年临床应用大受阻碍。
利巴韦林进入人体后，代谢产物能够滞留在红细胞内，半衰期长达40天［3］，导致溶血性贫血［4］等严重副作用，在口服治疗后1～2周内患者就可能出现血红蛋白下降，还可能导致心肌损害等不良反应。
疗效与安全性，鱼与熊掌，怎样兼得？
疗效和安全性是我们在治疗疾病时需要考虑的必要因素，面对病毒感染所带来的不适和重症手足口病可能引起的死亡风险，比对利巴韦林的不良反应风险，我们如何平衡？鱼与熊掌，如何兼得？
探索减毒增效措施：
利巴韦林的抗病毒作用已被体外实验和长期的临床应用所证实，我们所面临的问题，就是如何减毒增效，尽可能降低不良反应风险。对利巴韦林既往的不良反应事件进行分析可以发现，这些事件多发生于肌肉注射、静脉注射和口服等全身给药方式后，这是因为全身给药后，大剂量利巴韦林的代谢产物会滞留在体内，持续发挥作用，导致贫血等严重不良反应。因此局部浓度高、全身浓度低的雾化给药方式，成为了利巴韦林的优选给药途径。与口服给药相比，雾化局部给药仅需较低的剂量就可以发挥局部高效抗病毒作用，对肝肾等重要脏器影响小，治疗费用低和用药起效时间短［5］，对于因口腔疼痛而难以服药的患儿，优势格外明显。
优选药物剂型：
同为雾化给药方式，气雾剂和喷雾剂剂型也有差别。气雾剂喷出后辅料瞬间气化，对黏膜无刺激性。动物实验证实，无论是1天多次给药，还是连续给药14天，利巴韦林气雾剂对呼吸道和消化道黏膜均无刺激作用，对主要内脏也无毒副作用。因此患者用药后，一般无明显咽部苦涩及刺激感。定量阀门保证了每一喷药物含量均一、颗粒细小易吸收。而与之相比，喷雾剂的辅料和防腐剂会对黏膜产生刺激作用，每一喷药物含量不均匀，颗粒大小不一，可能导致无效或药物过量。因此利巴韦林气雾剂成为了目前优选的利巴韦林给药剂型。
对于疱疹性咽峡炎和手足口病，利巴韦林气雾剂给药方式所需药效较少，药量均匀，直接作用于口咽部及皮疹部位后，通过局部渗透作用形成较高的局部药物浓度，快速抑制病毒复制，控制黏膜损伤，缩短病程，而且这种无痛给药方式更易被儿童所接受，治疗依从性更好［6］。
正确应用抗病毒药物，减轻症状，缩短病程
中国人群的应用证据：
在利巴韦林气雾剂上市后，中国的研究者们就对其进行了仔细的研究。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、上海交通大学医学院附属新华医院和上海市儿童医院牵头开展的研究［7］证实，利巴韦林气雾剂治疗手足口病用药剂量小，起效快，局部浓度高，临床疗效好且不良反应小，可明显缩短口咽部、皮疹病变的时间，同时可减少口咽部排毒量和缩短排毒时间。值得一提的是，此项研究方式采用循证医学领域最高级别的多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，证据级别非常高。除此之外，应用利巴韦林气雾剂后，患儿的排毒时间缩短，病毒转阴率提高［8］，这在减少组织损伤的同时，无疑可以阻断病毒在易感患儿中的传播，达到了即治且防的作用，一箭双雕。
正确使用药物：
即使选择了合理的利巴韦林剂型，我们也要强调正确应用药物的必要性。利巴韦林气雾剂在启用后首小时内应使用4次，此后每隔1小时1次，2日后每天应用4次，每次2～3掀，每掀0．5 mg，以达到有效的用药频率和浓度。儿童平均剂量为15～20 mg／日，仅为口服给药剂量的1／30左右［3］，全身药物浓度低，不良反应风险因此较小。在使用时，先充分振摇气雾剂瓶，打开瓶盖后中指食指按住气雾瓶，大拇指拖住气雾剂底部，转动喷头至口腔适合角度，对准咽喉部，食指中指用力向下掀压，完成一次有效喷雾过程。针对手足口病导致的手足皮肤疱疹，也可以外用气雾剂，让白色药粉完全覆盖皮损处。
综上所述，小小的疱疹性咽峡炎和手足口病危害很大，及时应用抗病毒药物可以阻断病毒复制，降低组织受损及并发症风险，有助于度过免疫系统空白期。利巴韦林是指南推荐的抗病毒药物，但不良反应风险在一定程度上限制了其应用。利巴韦林气雾剂具有有效浓度高、临床疗效好、不良反应少、缩短排毒时间、减少排毒量的优势，正确应用此药物，无疑为医生提供了阻击疾病的有力武器。
参考文献
1．中华人民共和国国家卫生健康委员．手足口病诊疗指南（2018年版）．中华临床感染病杂志， 2018， 11（3）： 161－166．
2．卫生部手足口病临床专家组．肠道病毒71型 （EV71）感染重症病例临床救治专家共识．中华儿科杂志， 2011，49（009）：675－678．
3．曹兰芳，陈培丽，王立波，等．利巴韦林气雾剂治疗小儿上呼吸道病毒性感染的多中心临床观察．临床儿科杂志，2006， 24（6）：525－528．
4． 国家药品管理局，国食药监注 ［2006］69号，关于修订利巴韦林颗粒剂说明书的通知.
5． Stocks J， Hislop AA． Structure and function of the respiratory system． In： Bisgaard HO＇ Callaghan C， Smeldo ne GC．eds． Drug delivery to the lung． Isted． New York： Marcel Dekker Inc， 2002．47－49．
6．钱爱民．重组人干扰素α－2b联合利巴韦林治疗手足口病的随机对照研究．齐齐哈尔医学院学报， 2014（23期）：3435－3437．
7．潘淑华，钱继红，龚小慧，等．利巴韦林气雾剂对手足口病患儿排毒的影响．中华医学杂志，2014，94（020）：1563－1566．
8．纪荣．利巴韦林气雾剂在改善手足口病患儿临床症状及病毒阴转率中的作用，中国保健营养，2016， 26（24）： 23－24．
