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作者 | 四川省肿瘤医院肿瘤内科 周进 寇玲娜
编辑 | 周亦川
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在我国位居癌症发病率和死亡率之首。在肺癌领域中，靶向治疗是除了手术、放化疗、免疫治疗等方式之外一类非常重要的治疗方式。简单来讲，靶向药物通过精准作用于肿瘤细胞上的特定位点，达到抑制肿瘤细胞生长的目的，被称为“生物导弹”。因其疗效好，副作用小，成为肺癌患者的福音。
但“是药三分毒”，肺癌靶向治疗药物仍有其特定的不良反应，不良反应的发生影响着患者用药的依从性，从而影响疗效。我国最常见的肺癌基因突变为表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）突变，EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者可选择的药物从一代、二代发展到了第三代。以第三代EGFR TKI伏美替尼为例，PFS超过20个月，同时≥3级的治疗相关不良反应发生率仅为11%，安全性更佳。在临床上，各靶向治疗药物之间不良反应的发生率、严重程度以及类型是不同的。一般常见的有：
一、皮疹
痤疮样皮疹是所有EGFR抑制剂的典型不良反应，这与皮肤基底层中EGFR表达水平较高相关。皮疹多发生在富含皮脂腺的区域如头皮、面部、躯干上部。可引起瘙痒和疼痛，影响患者外观等。
处理：根据皮疹严重程度（轻度、中度、重度）给予相应的治疗。对于轻中度皮疹（＜30%体表面积），对日常生活无明显影响，可局部使用外用皮质类固醇（如氢化可的松软膏）或联合外用抗生素（如红霉素软膏、克林霉素软膏），疗程2-4周。对于重度（＞30%的体表面积），症状已经严重影响日常生活，可考虑推迟或减量靶向治疗。此外根据是否合并感染以及感染的严重情况，必要时采取口服四环素类抗生素联合全身性皮质类固醇治疗。此外，在靶向治疗开始时，可以采取如下措施尽量避免皮疹的发生：避免暴露在强烈的阳光下，使用防晒霜或物理防护；日常对皮肤进行清洁和保湿护理；穿着柔软的衣服等。
二、腹泻
腹泻常发生于靶向治疗后1-4周左右，以2代靶向药物阿法替尼为代表，与靶向药物影响肠道黏膜功能相关。腹泻反应分为1-3级：
1级：每日腹泻次数≤4次。
2级：每日腹泻4～6次。
3级：每日腹泻≥7次，合并便血或需住院补液治疗。
处理：通常腹泻反应为轻度，可通过减少辛辣刺激饮食、少食多餐等方式缓解。如发生中重度腹泻反应，应减量或停止靶向治疗，采用洛哌丁胺等止泻剂缓解症状，适当补液，必要时就医治疗。
三、口腔黏膜炎
黏膜炎是靶向药物常见不良反应之一，发生在胃肠道表现为腹痛腹泻，而发生在口腔则表现为疼痛、吞咽困难、发音障碍等，严重可影响患者进食，带来较大痛苦。
处理：对于轻度口腔黏膜炎，可保持口腔环境卫生，补充B族维生素，适当使用外用激素药物缓解疼痛症状；对于中重度口腔黏膜炎，需减量或停止靶向治疗，外用类固醇激素联合口服抗生素治疗。
四、甲沟炎
甲沟炎多发生于1/2代靶向药物，表现为甲床周围红肿、疼痛，化脓等反应。
处理：在使用靶向药物过程中，可通过保持甲床的清洁，勤剪指甲、穿着合适宽松的鞋袜等方式预防甲沟炎的发生。如果已发生甲沟炎，以局部处理为主，可每日使用碘伏消毒，稀释后的硼酸溶液或高锰酸钾溶液浸泡患处。如发生较为严重的甲沟炎，应咨询医生是否减量或停用靶向治疗药物。
五、肝毒性
大多数EGFR靶向药物通过肝脏代谢，因此可能产生肝功能损伤。患者通常无特异性临床症状，可能出现厌油、疲乏、食欲下降、肝区不适感等。主要表现为血清学肝酶或胆红素的异常升高。
处理：对于合并基础肝脏疾病的患者，应合理选择靶向药物及制定用药剂量。用药过程中应定期检测肝功能，及时发现异常。如监测过程中发生肝功能异常，应及时就医，根据肝功能损伤程度进行相应治疗。
六、心脏毒性
EGFR靶向药物引起的心脏毒性形式多样，包括高血压、冠心病、心功能不全、心律失常等，可表现为相应的症状如胸痛、胸闷、心悸、气促等不适；总体发生率不高，以3代靶向药物奥希替尼较为明显。
处理：用药前根据患者基础心功能及血压情况，选择合适靶向药物。用药期间如果出现轻度血压升高，不伴明显症状，无需特殊处理；若血压水平较用药前明显升高需加用降压药（一联或多联），密切监测血压情况。若出现上述症状、心功能异常及明显的心律失常，需行相应治疗并调整靶向药物的使用。
七、肺毒性
靶向治疗的肺毒性一般指间质性肺病，症状表现为咳嗽、呼吸困难、发热等。总体发生率不高，但属于严重的可能致死的不良反应，与放疗或其他治疗合用时发生率明显增加。
处理：用药前后评估患者的肺功能情况，对于有基础疾病或高龄的患者应加强肺功能监测。一旦出现肺毒性表现，应立即停用靶向治疗药物，根据肺毒性的严重程度予以吸氧、经验性抗感染治疗及全身糖皮质激素治疗，必要时呼吸支持。
作者简介：
周进，主任医师，研究员，肿瘤学博士
电子科技大学附属肿瘤医院、四川省肿瘤医院特需一级专家，肿瘤内科副主任兼胸部肿瘤内科一病区主任，原医务部部长
电子科技大学，西南医科大学成都医学院研究生导师
意大利皮尔蒙特东方大学，马焦雷大学访问学者
国家留学基金CSC（美国华盛顿大学）获得者
四川省医疗卫生系统先进个人
中国抗癌协会第二届青年理事
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会常务委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常务委员
CSCO患者教育专委会委员
四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
四川省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会候任主任委员
主持中央高校科研基金、省科技面上项目、CSCO重点课题等研究课题多项，以第一/通讯发表SCI论著多篇，最高IF10.75，
主编副主编专著4本，以骨干参与制定爱思唯尔中国肺癌临床路径。
寇玲娜 主治医师
四川省肿瘤医院肿瘤内科
四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会委员
四川省国际医学促进会肿瘤免疫治疗专委会委员 秘书
成都市抗癌协会肺癌诊疗一体化专委会委员
四川省医创会肿瘤靶向治疗分会委员
参与国家自然基金青年基金1项
撰写论文入选ASCO及ASTRO大会壁报展示环节
主要从事肺癌、食管癌等肿瘤的临床诊治及研究工作
